Selektiviteten hos spänningsstyrda natriumkanaler för litiumjoner bestäms av starka elektrostatiska interaktioner mellan hydrerade joner och passagen genom kanalen, samt vattenutbyten inom jonvägen, detta enligt en studie av forskare vid Wakayama Medical University. Resultaten utgör en grund för att använda litiumjonpermeabilitet som molekylär grund för att designa nya läkemedel riktade mot neurologiska sjukdomar.
Spänningsstyrda natriumkanaler är membranproteiner som öppnas som svar på att cellmembranet depolariseras. När kanalerna öppnats leder de natriumjoner inåt för att därigenom initiera och sprida elektriska signaler i flera olika celltyper, exempelvis neuron, kardiomyocyter och skelettmuskelfibrer. Den höga selektiviteten hos proteinkanalerna för natriumjoner är välkänd, de leder dock även litiumjoner med liknande effektivitet. Även om den fysiologiska rollen inte är fullt ut förstådd, har litium länge använts för att behandla flera neurologiska sjukdomar.
I en ny studie publicerad i Journal of General Physiology undersöker forskare vid Wakayama Medical University den molekylära grunden för litiumjonselektiviteten hos spänningsstyrda natriumkanaler. Med hjälp av elektrofysiologi och röntgenkristallografi studerade forskarna sambandet mellan kanalstruktur och litiumjonpermeabilitet.
I studien visar Katsumasa Iries forskarteam att litiumpermeabilitet inte kan förklaras enbart av jonstorlek eller laddning. Istället tyder data på att subtila skillnader i jon–protein-interaktioner inom kanalens selektivitetsfilter formar det energirika permeationslandskapet. Litiums mindre jonradie och starkare hydreringsenergi verkar förändra hur det avger vattenmolekyler och koordinerar med kanalens selektivitetsfilter. Dessa skillnader påverkar både genomsläppseffektiviteten och stabiliteten i öppet tillstånd.
Med hjälp av Dynaflow Resolve kunde forskarna utföra detaljerad elektrofysiologisk analys av kanalfunktionen, vilket gav större insikt i hur jon–protein-interaktioner i kanalen påverkar litiumjonpermeabilitet än vad som tidigare varit möjligt. Specifikt gjorde det snabba lösningsutbytet som Dynaflow Resolve-systemet möjliggör så att forskarna kunde får detaljerad insikt i den snabba kinetiken för övergångarna i kanalaktiviteten. Genom att förbättra tidsmässig precision och experimentell kontroll kunde författarna minska oklarheten kring hur snabbt joner går in och ut ur poren och visa på en mer komplex kanalrespons än vad som tidigare varit känt.
Katsumasa Irie och team slår fast att den utökade insikten i mekanismerna genom vilka litiumjoner kommer in i celler kan fördjupa förståelsen av litiums biologiska roll och att det kan leda till förbättrade behandlingar för olika neurologiska sjukdomar.
Vi gratulerar forskarna till deras framgångar och är stolta och glada över att de valt att använda Dynaflow Resolve i sin forskning.
Läs artikeln Structure-function analysis of the lithium-ion selectivity of the voltage-gated sodium channel på Journal of General Physiologys webbplats.